Wetenschap - 1 januari 1970

Beschermer uit paleolithisch verleden

In onze cellen zit een erfenis uit de tijd dat we vooral planten aten. Dat is het eiwitje PPAR, een molecuul dat ons immuunsysteem kalmeert en beschermt tegen suikerziekte en hart- en vaatziekten. Tenminste, als we onverzadigde vetzuren eten. Wageningse onderzoekers die de geheimen van PPAR ontrafelen, hebben een hormoon ontdekt dat vetcellen laat krimpen.

Vetcellen. De lichte contouren zijn de cellen zelf, de ronde bolletjes zijn de vetdruppeltjes in de cellen. / foto Afdeling Humane Voeding

Het verhaal van PPAR en het nieuwe vethormoon is een verhaal dat draait om afkortingen als HDL en FIAF. Het is bovendien een complex verhaal, verzucht prof. Michael Müller van de afdeling Humane Voeding, vol interacties, terugkoppelingen en witte vlekken. ‘Simpel gezegd bestuderen we een mechanisme waarmee het lichaam de belasting van een overmatige consumptie van calorieën kan opvangen’, zegt hij. ‘Onze cellen hebben, eeuwen geleden, eigenschappen gekregen waardoor ze de metabole opdoffers van onze moderne levensstijl kunnen opvangen. Je kunt het mechanisme vergelijken met het systeem van onze dijken. Als het water te hoog wordt voor de zomerdijken, lopen de uiterwaarden onder.’
In het paleolithische verleden aten we vooral planten en waarschijnlijk vis. Daarom reageren we zo positief op allerlei verbindingen in planten, die ons lichaam gebruikt voor ontgiftiging. Even positief reageren we op de onverzadigde plantaardige vetten, zoals je die vindt in olijfolie en zonnebloemolie, en op de onverzadigde vetzuren in vis. En daarom hebben we zoveel moeite met de verzadigde vetten die we vooral via dierlijke producten binnenkrijgen. Verzadigde vetten verhogen onze kans op hartaanvallen, onverzadigde verkleinen die.
Op dat punt van het verhaal valt de eerste afkorting: PPAR. PPAR is een receptor voor vetten in de lever, vetcellen, de huid en spiercellen. Bindt PPAR aan vetten, dan bindt het met het DNA, het kenniscentrum van de cel, waarna het DNA een reeks eiwitten gaat aanmaken. Onverzadigde vetzuren binden makkelijker aan PPAR dan verzadigde vetzuren – en dat verklaart waarschijnlijk waarom onverzadigde vetten goed voor ons zijn, en verzadigde niet.
‘We weten pas sinds kort hoe belangrijk PPAR is’, zegt Müller. ‘Een paar jaar geleden dachten onderzoekers nog dat PPAR belangrijk is bij muizen, maar niet bij mensen. Dat kwam omdat ze alleen menselijke cellen hadden onderzocht die uit organen van overleden mensen waren verwijderd. Kijk je naar levende cellen, dan krijg je een ander beeld. Dankzij DNA-arrays weten we nu dat PPAR tien procent van onze genen controleert. Dat is veel.’

Vasten
Vasten activeert PPAR. Als we een tijd niet eten, schakelt het lichaam over op vetten als brandstof. Normaliter komen vetzuren in het lichaam voor als triglyceriden, maar als het lichaam vetten uit de vetcellen gaat verbranden stijgt de concentratie vrije vetzuren. Het door vetzuren geprikkelde PPAR laat de cel een hormoon aanmaken dat FIAF heet.
‘FIAF staat voor Fasting Induced Adipose Factor’, vertelt dr. Fokko Zandbergen. ‘We weten nog niet precies wat FIAF doet, maar onderzoekers hebben er hoge verwachtingen van. Anders zat ik nu niet in Boston.’
Zandbergen promoveerde op 12 juni bij Müller op een onderzoek naar FIAF. Nog voordat hij de laatste hoofdstukken van zijn proefschrift had voltooid, kaapte Harvard Medical School hem weg. Zandbergen voltooide zijn thesis in Boston, waar hij soms met Nobelprijswinnaars om de tafel zit.
FIAF is in de jaren negentig ontdekt door Zandbergens co-promotor, dr. Sander Kersten. Kersten maakte ook de transgene muizen die Zandbergen gebruikte in zijn onderzoek. De muizen hebben een extra kopie van het gen voor FIAF, en maken daardoor meer van het vethormoon aan. De dieren zijn opvallend slank. Hun vetmassa was de helft van die van normale muizen.
De genetische ingreep had ook ongunstige effecten. De FIAF-muizen hadden meer vetachtige stoffen als triglyceriden in hun bloed. Bij mensen gaat dat samen met een verhoogde kans op het krijgen van hart- en vaatziekten. En toen Zandbergen de proefdieren een flinke hoeveelheid vet liet eten, zag hij nog iets wat hem niet beviel. In het bloed van de muizen steeg de concentratie triglyceriden schrikbarend.
‘De curve ging steil omhoog’, zegt Zandbergen. ‘Na acht uur stopten we met de meting. Op dat moment was de hoeveelheid vetten in het bloed nog niet gaan dalen. Dit wijst erop dat de muizen met meer FIAF veel moeite hebben om vetten uit het bloed kwijt te raken aan bijvoorbeeld spier- of vetcellen.’

‘Onverzadigde vetzuren zorgen er via PPAR voor dat immuuncellen minder agressief op cholesterol reageren’
De muizen leken daar overigens geen last van te hebben, maar dat komt omdat muizen anders met de vetten omgaan dan mensen, legt Zandbergen uit. ‘Muizen maken veel van het goede HDL-cholesterol aan. HDL vist vetachtige stoffen uit de bloedvaten, en transporteert die vervolgens naar de lever, waar ze worden afgebroken. HDL houdt de bloedvaten schoon.’

Wetenschappelijke wedloop
De ontdekking dat bij Kerstens FIAF-muizen de concentratie vetachtige stoffen in het bloed is verhoogd, was een domper. Hoe minder vetachtige stoffen in het bloed, luidt de consensus onder cardiologen, des te beter. De vetachtige stoffen laten de vaten dichtslibben en verhogen de kans op suikerziekte.
‘Gelukkig had FIAF bij mensen een ander effect’, zegt Zandbergen. ‘In humane bloedmonsters vonden we geen verband tussen de concentratie van FIAF en triglyceriden. We zagen daarentegen wel dat de concentratie HDL hoger was naarmate er meer FIAF in het bloed zat.’
De wetenschappelijke wedloop is begonnen. Overal werken universiteiten aan FIAF, in de hoop dat ze met het hormoon een medicijn in handen hebben waarmee ze de aanmaak van het HDL-cholesterol kunnen verhogen. In de niet zo verre toekomst hebben we misschien grote behoefte aan zo’n middel. Het aantal mensen met overgewicht groeit nog steeds, en in die groep vinden artsen vaak een opstapeling van vetachtige stoffen in het bloed, zoals het ‘slechte’ LDL-cholesterol, de vrije vetzuren en de triglyceriden. Een middel dat het HDL verhoogt, kan de schadelijke effecten daarvan verminderen.
Eén van de deelnemers aan die wedloop is Fokko Zandbergen, die in Harvard, binnen een cardiovasculaire onderzoeksgroep, verder gaat met het onderzoek dat hij in Wageningen begon. In Boston heeft Zandbergen misschien een verklaring voor de werking van FIAF gevonden. FIAF remt het enzym LPL, waarmee vetcellen vetzuren opnemen. Daardoor krimpen de vetreserves van de FIAF-muizen, en loopt na een maaltijd met veel vet de concentratie vet-achtige stoffen in het bloed op. Maar FIAF remt ook een ander enzym, het aan LPL verwante EL. Dat laatste enzym breekt HDL af. ‘Ik denk dat bij mensen FIAF vooral het EL remt, en in mindere mate het LPL’, zegt Zandbergen. ‘Daardoor verhoogt het alleen de concentratie van HDL.’

Gezonde vetten
Terwijl Zandbergen zich in Boston richt op FIAF, gaat in Wageningen het onderzoek naar vetzuursensor PPAR door. Bij Müllers leerstoelgroep zijn ondertussen alweer twee nieuwe promotieprojecten naar PPAR opgestart.
‘PPAR is de sleutel waarmee we kunnen begrijpen hoe gezonde en ongezonde vetten effect hebben op het lichaam’, zegt de hoogleraar. ‘Gezonde, onverzadigde vetzuren prikkelen PPAR effectiever dan de ongezonde verzadigde vetzuren. We onderzoeken nu het verband tussen PPAR, vetzuren en ontstekingsprocessen.’
De slechte cholesterol in het bloed, het LDL, wordt pas echt gevaarlijk als immuuncellen de cholesterol oxideren. De geoxideerde cholesterol wordt vervolgens opgenomen door de vaatwanden. Dat is het begin van aderverkalking of arterosclerose.
‘Onze theorie is dat onverzadigde vetzuren er via PPAR voor zorgen dat de immuuncellen minder agressief op cholesterol reageren’, zegt Müller. ‘Het zou een mechanisme zijn waardoor een dieet met veel onverzadigde vetzuren beschermt tegen hart- en vaatziekten.’
De interesse van Müller en zijn groep ligt nog steeds vooral bij food, verzekert de hoogleraar. ‘Als we iets ontdekken wat interessant is voor de pharma, dan is dat natuurlijk mooi’, aldus Müller. ‘Dan kan Renger Witkamp, de nieuwe hoogleraar Food and pharma, ermee verder. Onze belangrijkste drijfveer is echter nog steeds dat we willen begrijpen hoe bestanddelen werken die altijd onze voeding hebben gezeten. De afgelopen honderd jaar heeft de voedings- en de supplementenindustrie in een proces van trial and error gespeeld met de samenstelling van onze voeding, en dat heeft niet altijd goed uitgepakt. Denk maar aan de ‘vet is slecht’-campagnes uit het verleden, of de reactie erop, het Atkinsideet. Met ons onderzoek willen we bijdragen aan een voeding waarvan het belang wetenschappelijk kunnen onderbouwen.’

Willem Koert

Re:ageer