Wetenschap - 25 februari 2020

Antilichamen als postbode van medicijnen

tekst:
Roelof Kleis
2

Antilichamen vallen zeer specifiek indringers aan. Jorick Bruins gebruikte die eigenschap om kankermedicijnen op de juiste plek te brengen.

Borstkankercel wordt aangevallen door antilichamen. © Shutterstock

Het menselijk lichaam houdt er een zeer geavanceerd immuunsysteem op na. Indringers worden door antilichamen in de kraag gevat, onschadelijke gemaakt en afgevoerd. Deze gespecialiseerde eiwitten weten precies waar ze zijn moeten, doordat ze de ‘vingerafdruk’ van de indringer (het antigeen) herkennen. Dat vermogen maakt ze in principe tot de ideale postbode voor medicijnen.

SPOCQ
Want stel dat je antilichamen medicijnen kunt laten bezorgen. Dat je kankermedicatie naar de plaats delict kunt sturen zonder gezonde cellen bloot te stellen. Jorick Bruins laat in een fraai proefschrift, waarop hij afgelopen vrijdag promoveerde, zien dat het kan. Bruins gebruikte daarvoor een chemisch proces (SPOCQ) dat zijn promotor Floris van Delft (buitengewoon hoogleraar Bioconjugate Chemistry) vijf jaar geleden ontwikkelde.

Om te bewijzen dat het werkt, heb ik eens een bakje champignons bij de Albert Heijn gekocht en het enzym daar uitgehaald
Jorick Bruins

Bruins koppelt het medicijn aan een chemische stof (een alkyne) die als drager fungeert. Die drager wordt vervolgens (door cycloadditie) vastgeklonken aan een van de aminozuren van het antilichaam. Dat aminozuur is belangrijk; het gaat om tyrosine aan het einde van de eiwitketen van het antilichaam. Dat moet daartoe wel eerst geoxideerd worden, voordat het met de drager reageert. Zo bezien lijkt het nog een heel gedoe.

Paddenstoelen
Maar dat is het dus niet, legt Bruins enthousiast uit. ‘Alle benodigde reacties zijn in één stap en onder relatief milde (4 0C, pH5,5) reactieomstandigheden uit te voeren. En met relatief eenvoudige middelen. Het enzym bijvoorbeeld, dat nodig is om het tyrosine te oxideren, zit gewoon in paddenstoelen. Bruins: ‘Om te bewijzen dat het werkt, heb ik eens een bakje champignons bij de Albert Heijn gekocht en het enzym daar uitgehaald.’

proefschrift bruins.jpg

Bruins voerde de efficiëntie van het procedé zo op dat 95% van de antilichamen geladen worden met medicijn. Als proof of principle werd de reactie uitgevoerd met het bestaande antilichaam Trastuzumab, dat borstkanker herkent. Dat werkte feilloos. In principe is het volgens Bruins eenvoudig om varianten te maken. ‘Je hebt maar twee variabelen: er is een antilichaam nodig en een chemische groep die je daar met SPOCQ aanhangt.’

Pech
Bij een poging om zo’n antilichaam-medicijn-conjugaat voor leukemie te maken, ging het toch mis. Tot Bruins grote frustratie. ‘Het antilichaam herkende zijn doelwit niet, omdat bij die herkenning van de vingerafdruk van de kankercel een tyrosine betrokken is.’ Precies de tyrosine die in het productieproces van het medicijn was veranderd. Een gevalletje van pech dus. Maar over de potentie van de methode heeft Bruins geen twijfel. Zijn methode beperkt zich bovendien niet tot het afleveren van medicijnen. Door radioactieve stoffen aan het antilichaam te koppelen is bijvoorbeeld ook bestraling op maat mogelijk.

Re:acties 2

  • Dick Verduin

    Dank voor de uitgebreide reactie en de referenties. Ik zal een en ander eens bekijken om te zien hoe effectief de beschreven processen zijn en welke verondersteld en bewezen zijn. Deze processen hebben al sinds 1969 mijn aandacht maar een mens is nooit te oud om te leren en kritisch te blijven over wat verondersteld wordt en wat bewezen is.

    Reageer
  • Dick Verduin

    Als het antilichaam bij de kankercel komt wordt de kankercel door de immuuncellen opgeruimd? Als het antilichaam gemodificeerd is doordat het medicijn er aan gekoppeld is, wordt het antilichaam dan nog door de immuuncellen herkend en wordt de kankercel opgeruimd? Afgezien van deze processen, hoe komt het antilichaam met het medicijn in de kankercel? Is het medicijn gekoppeld aan een antilichaam nog werkzaam? Wat is onderzoek toch leuk, ;>). Steeds meer vragen.

    Reageer

resource_wageningenur_nl_forum_reactions_wrapper for object 42 of type wm_language nl_gx_webmanager_cms_core_implementation_languageimpl 1

  • Jorick Bruins

    Dag Dick,

    "Als het antilichaam bij de kankercel komt wordt de kankercel door de immuuncellen opgeruimd?" + "Als het antilichaam gemodificeerd is doordat het medicijn er aan gekoppeld is, wordt het antilichaam dan nog door de immuuncellen herkend en wordt de kankercel opgeruimd?"

    Dat is mogelijk! Je kunt, door andere eiwitten aan het antilichaam te koppelen, het immuunsysteem 'voor de gek houden' en forceren de kankercellen op te ruimen. De meeste methodes tot nu toe gebruiken echter chemokuren die specifiek naar de tumor gebracht worden (1). Hierbij speelt het immuunsysteem niet een directe rol. Wel wil ik erbij zeggen dat ik geen immunoloog ben, dus misschien dat u bij de afdeling immunologie dit zou moeten vragen.
    (1) https://en.wikipedia.org/wiki/Antibody-drug_conjugate

    "Afgezien van deze processen, hoe komt het antilichaam met het medicijn in de kankercel?"
    Dit is nog een punt van veel discussie, het gebeurt lang niet altijd namelijk. Maar het is mogelijk dat antilichamen 'binnen gelaten worden' (2). Er is ook veel onderzoek naar methodes die het antilichaam met medicijn naar de tumor brengt, om daar vervolgens het medicijn los te koppelen (3). Eenmaal los gekoppelt gaat deze erg makkelijk de cel in.
    (2) https://www.thermofisher.com/de/de/home/life-science/cell-analysis/cell-viability-and-regulation/endocytosis-exocytosis-and-phagocytosis/antibody-internalization.html
    (3) https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.201800402


    "Is het medicijn gekoppeld aan een antilichaam nog werkzaam?"
    Niet direct. Maar het zit vaak gekoppelt via een tussenstukje (een linker) dat door enzymen in de cel opgebroken wordt, en vervolgens wordt het medicijn wel aktief (4).
    (4) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4596905/

    Hopelijk heeft u weer wat geleerd!


Re:ageer