Wetenschap - 28 maart 1996

Een onbegrepen eiwit brengt Europa in rep en roer

Een onbegrepen eiwit brengt Europa in rep en roer

Wageningers over gekke koeien en prions

De Amerikaanse neuroloog Stanley B. Prusinger stuitte in 1972 op wetenschappelijk ongeloof, toen hij suggereerde dat een dodelijke ziekte niet werd veroorzaakt door virussen of eiwitten. Pas op het virologisch congres van 1992 in Glasgow kreeg de volhardende neuroloog gelijk: het dodelijke Creutzfeldt-Jakob-syndroom wordt veroorzaakt door een infectueus eiwitje, een prion. Dat kan van het ene naar het andere beest overspringen, zoals de Britten inmiddels weten.


Gekke-koeienziekte, Creutzfeldt-Jakob, Scrapie. Termen die tot voor enkele dagen niet voorkwamen in de gemiddelde Nederlandse vocabulaire zijn nu gesprek van de dag. Een importverbod van Brits rundvlees lijkt overbodig, want geen mens wil het nog hebben.

In eerste instantie lijkt de oorzaak eenvoudig: de verdenking bestaat dat consumptie van rundvlees kan leiden tot een ernstige, dodelijke ziekte. Tien sterfgevallen van relatief jonge mensen worden toegeschreven aan het overspringen van de gekke-koeienziekte. Tot nu toe maakte het Creutzfeldt-Jakob- syndroom alleen slachtoffers onder zestig-plussers.

Koeien krijgen de ziekte volgens wetenschappers via beender- en vleesmeel van schapenkarkassen, voorheen in Groot-Brittannie een veelgebruikt, goedkoop krachtvoer. De koeien geven het op hun beurt blijkbaar door aan mensen. Via prions, proteinaceous infectious particles: eiwitachtige infecterende deeltjes. De term komt van de Amerikaanse neuroloog Stanley B. Prusiner. Eiwitjes dus. Geen virussen, hoewel prions op de LUW enige tijd onderwerp waren in colleges Virologie. Geen bacterien of bacteriofagen. Het zou gaan om deeltjes die, in tegenstelling tot voornoemde micro-organismen, niet beschikken over erfelijk materiaal.

Virussen zijn al nauwelijks organismen te noemen, maar de dode eiwitmantel, met daarin inactief DNA of RNA, blijkt een paard van Troje zodra het virus een cel is binnengedrongen. Het erfelijk materiaal is in staat om een hele cel naar zijn hand te zetten en te gebruiken als een biofabriek voor eigen doeleinden. Met soms desastreuze gevolgen voor de gastheer. Zo niet prions. Dat zijn - daar lijken de wetenschappers het bijna over eens - gewone eiwitjes. Nou ja, gewone...

Selectief voordeel

Wat weet de Landbouwuniversiteit, het wereldberoemde fundamenteel kenniscentrum voor landbouw en milieu, van die eiwitjes die de agrarische sector in rep en roer brengen? Ze maken geen deel uit van enig onderzoeksprogramma. De gekke-koeienziekte (Bovine Spongiform Encephalopathy; BSE) komt in Nederland niet voor. Dat verklaart misschien iets van de afwezigheid van de prions in het Wageningse.

Microbioloog prof. dr W.M. de Vos weet dat dit soort vrijzwemmende eiwitten vaker voorkomen en ook dat ze belangrijke functies vervullen bij de communicatie tussen cellen. Het is echter niet zijn terrein; hij verwijst naar prof. dr. A.J.J. van Ooijen, de bijzonder hoogleraar van Industriele microbiologie. Vanaf het lab bij Gist-brocades laat Van Ooijen echter weten weinig van prions te weten. Tsja, ze veroorzaakten onder Papua's de lachende dood, Kuru, in de tijd dat ritueel kannibalisme nog voorkwam.

Populatiegeneticus prof. dr R. Hoekstra staat voor een raadsel. Kennelijk kan dit eiwit DNA ertoe aanzetten het in groten getale aan te maken, zonder dat het zelf beschikt over erfelijk materiaal." Hij vindt het fascinerend dat het kennelijk om een erfelijke ziekte gaat, die ook nog eens infectueus is. Dat moet wel leiden tot een fiks selectief voordeel.

Dr ir Y. Rietjens van de vakgroep Biochemie verbaast zich erover dat het eiwit kennelijk het maag-darmkanaal overleeft en in staat is de vrijwel onneembare barriere te slechten tussen zenuwstelsel en bloedbaan. Haar collega dr J. Vervoort ziet het zwerk al drijven zodra het woord prions valt en verwijst naar Veeger, de wandelende encyclopedie.

Dr. C. Veeger, emeritus hoogleraar Biochemie, heeft de prions tijdens zijn colleges behandeld vanaf het moment dat globaal duidelijk werd wat het waren. Zo is in ieder geval een generatie LUW-studenten op de hoogte van dit niet onbelangrijke landbouwkundige fenomeen. Veeger: Het gaat om relatief kleine eiwitten, die heel stabiel zijn en niet vernietigd worden door een hittebehandeling. Ze kunnen temperaturen tot vierhonderd graden doorstaan. Nederland heeft de karkassen niet langer of bij hogere temperaturen gesteriliseerd dan de Britten, maar wel in aanwezigheid van water. Daardoor hydroliseerden de prions en werden ze inactief. Prions zijn niet de enige pathologische eiwitten, er zijn er meer bekend. Wellicht was de sterilisatie-techniek daarop gericht en pakten we toevallig de prions mee."

We hebben in ons lichaam eiwitten die op prions lijken en die belangrijke functies vervullen in cellen", vervolgt Veeger. Hittebestendige eiwitten bij zoogdieren voorkomen shocktoestanden. Het merkwaardige van prions is dat ze hun eigen biosynthese aanzetten, ten koste van nuttige eiwitten. Hoe ze dat doen is nog onopgehelderd. Het gevolg is dat cellen uiteindelijk afsterven."

Vetoplosbaarheid

Het verbaast Veeger niet dat de prions de bloed-zenuwbaanbarriere kunnen doorbreken. Dat hangt af van de lipofyliteit, de vetoplosbaarheid. Bovendien acht ik het mogelijk dat ze via receptoren worden doorgegeven. De laatste jaren is er vrij weinig over prions gepubliceerd, maar het leek er indertijd op dat prions eiwitten verdringen die een functie hebben bij de zenuwtransmissie. Dat verklaart dan de verlammingsverschijnselen."

Verschillende LUW-wetenschappers suggereren als mogelijke verklaring dat lichaamseigen eiwitten hun ruimtelijke structuur veranderen in aanwezigheid van prions. Eiwitten worden stukje bij beetje in elkaar gezet aan celorgaantjes, de ribosomen. Zodra ze dat fabriekje verlaten, vouwen ze in elkaar. Pas samengevouwd op de juiste manier worden ze biologisch actief. Eiwitten zijn ingewikkelde ruimtelijke structuren; er zouden volgens de LUW'ers meerdere ruimtelijke configuraties mogelijk zijn. Een prion als kristallisatiekern zou wel eens de verkeerde, schadelijke, vorm kunnen induceren.

Ik sluit niets uit, het moet maar eens worden uitgezocht", reageert Veeger. Maar het lijkt me uiterst onwaarschijnlijk. Bij de vouwing streeft een eiwit naar de energetisch meest gunstige toestand, dus zo vrij is het proces niet. Ten tweede beschikt elke cel over eiwitten die verkeerd gevouwen eiwitten opruimen en ten derde wordt de thermostabiliteit aangetast als de vouwing verandert."

Veeger is ervan overtuigt dat prions echt louter eiwitjes zijn, hoewel daarover nog enig wetenschappelijk debat plaatsvindt. Dat is voldoende aangetoond. Al in de jaren tachtig werd de term prion gebruikt om de ziekteverwekker te onderscheiden van virussen en bacterien. Ik vind het overigens heel merkwaardig dat er geen antistoffen tegen dit eiwit worden aangemaakt. Een infectie is dus niet te detecteren."

Het hele mechanisme van de overdracht is nog in duister gehuld. Natuurlijk kun je op dit terrein van alles verwachten, maar toch is het een schok voor de medisch-wetenschappelijke wereld. Ik pleit voor beheerste reacties. Laten we naar de feiten kijken: er zijn tien niet goed verklaarbare gevallen van het CJ-syndroom. Dat is ernstig en vervelend, maar geen reden om een grote epidemie te veronderstellen. Ik ben geen fan van John Major, maar op dit punt heeft hij gelijk."

Een belangrijke vraag is of er sprake is van predispositie, genetische gedetermineerdheid, voor de ziekte CJ. Ik denk dat dat zo is. Tot nu toe kwam de ziekte voornamelijk voor bij oudere mensen. Daar worden beschermingsmechanismen in cellen aangetast; de cel verzwakt. Nu blijkt de ziekte ook bij jongeren voor te kunnen komen. Het kan zo zijn - dat moet maar worden uitgezocht - dat bij degenen met een genetische aanleg voor de ziekte lage belasting op een gegeven moment de weerstand breekt en dat hoge belasting dat eerder doet. Daar ligt een parallel met aanleg voor een hoog cholesterolgehalte. Als die aanleg er is, helpt een dieet."

Gras

Ik geloof echt niet in een nieuwe AIDS-achtige epidemie. Ik geloof er ook geen klap van dat de prions via het gras of op andere manieren kunnen worden verspreid, zoals hier en daar wordt gesuggereerd. Bodembacterien kunnen ongeveer alle verbindingen aan en dat zullen ze ook doen. Als dergelijk bewijs afkomstig uit de schapenhouderij, dan heb ik mijn ernstige twijfels, want volgens mij is het bij schapen gewoon een onuitroeibare ziekte."

Dat schapevlees eten de ziekte niet induceert, althans daarover hoor ik niets, verbaast me niet echt. Elk eiwit dat in een cel wordt geproduceerd kan een klein beetje worden veranderd. Er worden extra suikers of vetzuren aan gehangen en daardoor kan het karakter veranderen. Een suiker meer of minder kan net het verschil uitmaken tussen wel of geen doorgave via een receptor."

Veeger eindigt zijn telefonisch college met een hartekreet. Straks moeten we ineens met zijn allen aan prions gaan werken. Krijgen we dan betrouwbare resultaten? Natuurlijk niet. Een verstandige regering stelt onafhankelijke adviescommissies in, van onafhankelijke wetenschappers. In mijn inaugurele rede heb ik de Nobelprijswinnaar uit 1962 geciteerd: At the present moment more men live from cancer, than die from it. Gewoon wetenschappelijk werk doen, eerlijk en vrijuit rapporteren en publiceren en that's it.

Hoewel het expose van Veeger het nodige over de mysterieuze eiwit verheldert, blijven er vragen. Dat klopt, zegt moleculair bioloog prof. dr A. van Kammen. We weten sinds het virologisch congres in 1992 dat prions geen nucleinezuren bevatten. Dat is natuurlijk te gek om los te lopen." Prusinger, zo vertelt Van Kammen, moest geweldig tegen de stroom in roeien. De gedachte aan een infectueus deeltje zonder erfelijk materiaal was immers in strijd met alle dogma's. Daarbij komt dat de incubatietijd van BSE en CJ verschrikkelijk lang is en dat prions in moeilijk toegankelijk weefsel zitten. Prusinger heeft de moeilijke experimenten volhardend uitgevoerd en inmiddels de wetenschappelijke wereld, ook Van Kammen, overtuigt.

De moleculair bioloog wil niet speculeren hoe prions zich vermenigvuldigen, hoe ze in staat zijn om hun voor mensen onschuldige vorm bij schapen, via koeien te veranderen in de ziekteverwekkende vorm. Dat moet goed uitgezocht worden. Ik hoop bij het virologisch congres deze zomer het laatste nieuws te horen."

Het feit dat muizen ingespoten met ziek hersenweefsel ziek worden zegt natuurlijk niets over het prion-mechanisme. Wageningen zal geen grote bijdrage leveren aan het prion-onderzoek, verwacht Van Kammen. Nee, daarvoor heb je heel gespecialiseerde labs nodig. Dat moet in de veterinaire faculteit in Utrecht en het zootechnisch instituut in Lelystad gebeuren en in academische ziekenhuizen. Maar we houden nu in ons achterhoofd dat prions bestaan. Wie weet komen we ze straks ook tegen bij planten of micro-organismen."

Re:ageer