Wetenschap - 28 maart 1996

Biotechnologen willen voet tussen de deur bij de chemische industrie

Biotechnologen willen voet tussen de deur bij de chemische industrie

Bioplastics en biokatalyse op het Nederlandse Biotechnologie Congres

Biotechnologen laten planten bioplastics maken, ontwerpen bioreactoren om chemische reacties te vergemakkelijken en manipuleren bacterien voor de produktie van medicijnen, geur-, kleur- en smaakstoffen. Op het Zesde Nederlandse Biotechnologie Congres schetsten biotechnologen deze maand allerlei mooie perspectieven. Maar dat is vooral toekomstmuziek; de chemische industrie gebruikt micro-organismen nog maar mondjesmaat.


De landbouwsector, de petrochemische industrie en de biotechnologen concurreren elkaar soms de markt uit, maar hebben elkaar op andere momenten juist nodig. Een mooi voorbeeld is de produktie van de blauwe kleurstof indigo, beschreven een verzamelbundel van het Chemisch Magazine. Eeuwenlang wonnen Noord-Europeanen indigo uit de wedeplant Isatis tinctoria. In de zestiende eeuw werd de wedeplant verdrongen door een tropische plant: Indigofera tinctoria. Die maakte echter alleen kleurloze tussenprodukten. Micro-organismen moesten ze nog omzetten in indigo. Zo deed de biotechnologie haar intrede bij de verfbedrijven.

In 1900 wisten het petrochemisch concern BASF en een Duitse universiteit indigo chemisch te synthetiseren. Momenteel is synthese op basis van aniline, formaldehyde en waterstofcyanide de belangrijkste manier om indigo te krijgen.

Maar de biotechnologie zit niet stil: in de jaren tachtig manipuleerde het Amerikaanse Amgen de bacterie Echerichia coli zo dat ze glucose omzet in indigo. Wanneer de bacterie-produktie nog eens tien keer wordt opgevoerd en wanneer de milieu-eisen scherper worden, voorspelt Amgen, zullen bedrijven liever indigo uit bacterien betrekken dan van de petrochemische industrie.

Ook de landbouw heeft kleur in de aanbieding. Via het kruisen van gewone katoenplanten met wilde, gekleurde varianten verkreeg een Californisch veredelingsbedrijf bruine, groene en rode katoen. Spijkerbroekenfabrikant Levi Strauss, een belangrijke indigo-afnemer, wil van deze gekleurde katoen green jeans maken. Wellicht krijgt de landbouw straks met de produktie van blauwe katoen een deel van de kleurstofmarkt terug.

Aardolie

Op het biotechnologie-congres, 12 en 13 maart in de RAI, zetten de Nederlandse biotechnologen hun oplossingen uiteen voor een goedkoper en milieuvriendelijker produktie van grondstoffen voor medicijnen, kleur-, geur- en smaakstoffen, bestrijdingsmiddelen en kunststoffen. Grondstoffen die anno 1996 grotendeels afkomstig zijn uit de petrochemische industrie, gebaseerd op aardolie.

Veel lezingen en posters - waaronder diverse van de LUW-onderzoekschool VLAG - waren gericht op biokatalysatoren: enzymen, bacterien, gisten en schimmels die chemische reacties vergemakkelijken, en op reactoren om deze biokatalysatoren optimaal te laten functioneren. Voor produkten gebaseerd op aardolie zijn vaak vele chemische stappen nodig. Biokatalysatoren moeten de reacties selectiever doen verlopen dan chemische katalysatoren, gemaakt van metalen.

Niet voor elke industriele reactie heeft de natuur een enzym. Daarom proberen biotechnologen ook nieuwe enzymen te maken van antilichamen, de eiwitten die in dieren lichaamsvreemde elementen opruimen. Een antilichaam kan een stof in de overgangstoestand trekken. Door eraan te binden verandert het eiwit de structuur van het molecuul, zodat het makkelijk reageert. De Wageningse vakgroep Biochemie onderzoekt bijvoorbeeld hoe je van antilichamen zogeheten abzymen kunt maken.

Alle aandacht voor biokatalyse op het congres ten spijt, zijn er nog maar weinig processen in de chemische industrie die verlopen met veredelde micro-organismen of enzymen. In een overzichtsartikel meldt het Chemisch Magazine van februari dat biokatalyse lange tijd erg is tegengevallen.

Met de ontdekking van penicilline uit schimmels, begin deze eeuw, leken de bomen tot in de hemel te groeien: de door de natuur ontworpen synthese-fabriekjes stonden klaar om alle chemische syntheses te vervangen. Maar het blijkt niet makkelijk organismen of enzymen zo te veranderen dat ze de uitgangsstof voldoende effectief omzetten in het gewenste produkt. Reactorvaten kunnen de natuurlijke omgeving niet helemaal nabootsen, de uitgangsstof is net even anders, de temperatuur of de zuurgraad vervormt het enzym, de cultuur raakt geinfecteerd - kortom, aan storende factoren geen gebrek.

Scheiden

Volgens het rapport Toekomstig chemisch onderzoek uit 1994 van de chemische verenigingen KNCV (onderzoekers) en VNCI (industrie) zorgt biotechnologie in de petrochemische industrie wereldwijd voor slechts 2,5 procent van de omzet. Deze industrie gebruikt micro-organismen voor de produktie van enkele farmaceutische grondstoffen en voor het scheiden van vetten.

Bij chemische sectoren die traditioneel meer steunen op levend materiaal is de biotechnologie evenmin dominant. In de farmacie zorgen medicijnen gemaakt met micro-organismen voor zeven procent van de omzet. In de voedings- en genotmiddelenindustrie zorgen produkten gemaakt met micro-organismen voor vijftien procent van de omzet. De meeste olie-, zuivel- en zetmeelverwerkende bedrijven steken nog steeds meer onderzoeksgeld in het optimaliseren van traditionele scheidingsmethoden met ionenwisselaars of destillatie-kolommen, dan in biotechnologie. De auteurs van het rapport verwachten wel dat het aandeel biotechnologie in alle sectoren over tien jaar verdubbeld is, dankzij de moderne gentechnieken.

De laatste jaren al vinden enzymen en micro-organismen steeds meer toepassing. Biokatalyse geeft minder bijprodukten en afval dan chemische splitsing", vertelt bio-organicus dr ir J. Kamphuis van DSM. Dat petrochemisch concern gebruikt al micro-organismen bij het maken van de smaakstof aspartaam en tussenprodukten voor medicijnen. Het bedrijf ziet zelfs zoveel in biokatalyse dat het onlangs met Gist-Brocades de joint-venture Chemferm is begonnen. Chemferm, waarvoor ook de proceskundigen op de LUW onderzoek gaan doen, wil met biokatalysatoren nieuwe antibiotica maken, gebaseerd op penicilline.

Biokatalyse heeft in de non-foodsector toekomst voor produkten waar flink op te verdienen valt en waar bovendien de stereochemie een belangrijke rol speelt. Dat is het verschijnsel dat de ruimtelijke structuur van moleculen in spiegelbeelden voorkomt. Vaak is slechts een van de twee ruimtelijke structuren nodig; het ruimtelijk verkeerde molecuul kan zelfs schadelijk zijn. Enzymen kunnen deze ruimtelijke structuren beter onderscheiden dan chemische katalysatoren. Maar al zijn biotechnologen hard bezig hun aanbod uit te breiden, tot nu toe blijft de biokatalyse beperkt tot de meest eenvoudige reacties, zonder overdracht van elektronen van het ene op het andere molecuul.

Aanvullen

DSM steekt nog geen geld in abzymen, gemaakt van antilichamen. De universiteiten moeten de effectiviteit eerst nog flink verhogen. Het bedrijf wacht eveneens af hoe de zogeheten synzymen zich ontwikkelen, de door chemici nagemaakte enzymen. Kamphuis verwacht dat straks de verschillende chemische en biotechnologische katalysatoren elkaar zullen aanvullen. Wij denken in niche-gebieden", verklaart de onderzoeker. Voor bijvoorbeeld de nog langzaam werkende abzymen is misschien een niche te vinden in de kankerbestrijding. Een Brits farmaceutisch bedrijf tracht inmiddels een antilichaam dat een medicijn activeert, te koppelen aan een antilichaam dat bindt aan tumorcellen. Het medicijn wordt dan alleen bij de tumorcellen omgezet in een celdodend middel. Hierbij is het juist gunstig dat abzymen langzaam werken.

Ook prof dr A.E. de Groot van de Wageningse vakgroep Organische chemie denkt niet dat er uiteindelijk een oplossing overblijft. Dat is zelden het geval met technologie-ontwikkeling. Je krijgt steeds meer mogelijkheden. Voor elke situatie kies je daaruit de beste oplossing. Daarom moet je met het ontwikkelen van technologieen ook nooit op een paard wedden."

Natuurprodukten

In plaats van alle grondstoffen zelf te maken met nieuwe katalysatoren, kan de chemische industrie ook uitgaan van natuurprodukten die de juiste ruimtelijke structuur al hebben. De Groot, die complexe natuurprodukten als terpenen onderzoekt, vindt dat daar momenteel te weinig geld voor is. Een voorbeeld is de plantenstof taxol, een recent ontwikkeld medicijn tegen kanker. De Groot: Je kunt medicijnen chemisch maken. Maar wellicht is het veel eenvoudiger planten met een werkzame stof te oogsten, de stof te extraheren en te scheiden. Met moderne analysemethoden zijn actieve verbindingen veel sneller in de natuur te vinden dan vroeger. Je moet de landbouw niet onderschatten als potentiele concurrent van de chemische industrie."

De Amerikaanse bedrijven Shamon en Merck behoren tot de weinige farmaceutische industrieen die systematisch planten en micro-organismen screenen op werkzame grondstoffen voor medicijnen. DSM werkt niet met natuurprodukten, noch met grondstoffen uit de landbouw, verklaart Kamphuis. Maar het bedrijf houdt de ontwikkelingen wel in de gaten. Caprolactan, de grondstof voor nylon, wordt nu gemaakt uit olie. Als de consument straks meer groene grondstoffen wil, kunnen we misschien de koolstofbouwstenen uit planten halen. Het gebruik van grondstoffen uit de landbouw zal zich echter alleen doorzetten voor produkten waarop flink wordt verdiend."

Biokunststof

Groene grondstoffen kregen op het biotechnologie-congres veel aandacht. Biotechnologen zoeken daarbij niet zozeer naar nog onbekende, werkzame verbindingen in de natuur; hun aandacht gaat vooral uit naar de produktie van biochemische tussenprodukten - grondstoffen voor medicijnen, kleur-, geur- of smaakstoffen - via het genetisch manipuleren van bekende organismen.

Belangrijk item is ook het in planten of micro-organismen veranderen van koolhydraten of olien, om ze in te zetten als biokunststof. Het zaadbedrijf Van der Have en de Universiteit Utrecht maken gewassen die dankzij bepaalde bacterie-genen fructaan opslaan. Fructaan, een verbinding van soms duizenden fructose-eenheden, is volgens Van der Have inzetbaar als grondstof voor bioplastic, zepen, cosmetica en voedingsprodukten. Aardappelconcern Avebe ziet meer in aardappelzetmeel als grondstof voor bioplastics. Britse technologen uit Durham onderzoeken of plastic is te halen uit transgene oliezaden. Het Instituut voor Agrotechnologisch Onderzoek (ATO-DLO) hoopt van eiwitten lakken en films te maken.

De medische wereld gebruikt biokunststof al als botvervanger. Maar verder zullen biokunststoffen zeker niet makkelijker dan biokatalyse eigen niches vinden. Neem rubber voor banden, computeronderdelen of onderdelen van motoren. Snelle afbreekbaarheid is voor zulke kunststoffen niet gewenst. Plastic zakjes, vaak genoemd als toepassing, moeten soms lang en soms kort meegaan. Is afbraak door micro-organismen dan wel gewenst? Bovendien moeten mensen bereid zijn meer te betalen voor bioprodukten.

En last but not least: de biotechnologie en de landbouw moeten de term groene grondstof nog waarmaken, zoals de milieu-organisaties onlangs in een commentaar op bioplastics opmerkten. Groen betekent een reductie in het gebruik van bestrijdingsmiddelen en kunstmest. Het is de vraag of transgene gewassen, gespecialiseerd in het maken van iets dat ze normaal niet doen, niet juist veel chemische toevoegingen nodig hebben. Transgene micro-organismen in afgesloten bioreactoren bieden wat dat betreft meer hoop.

Re:ageer